Sevpolitforum.info

Волна быстрых ухудшений и смертей от коронавирусной инфекции прокатилась по многим странам еще зимой и весной 2020 года. Сначала осторожно, а с пониманием патогенеза болезни, где более ясной становилась роль гиперактивации иммунной системы («цитокиновый шторм») и острого повреждения легких (состояния, напоминающего ОРДС – острый респираторный дистресс синдром), все более настойчиво, стал подниматься вопрос использования глюкокортикоидных гормонов.

Осторожность в отношении ГКС (тут и далее по тексту ГКС - ГлюкоКортикоСтероиды) вполне понятна. Достаточно проанализировать большой опыт использования этих препаратов при острой гриппозной пневмонии, SARS-1/MERS и ОРДС (Острый Респираторный Дистресс Синдром) инфекционной, но не коронавирусной этиологии. В результате мы получим большой блок разнородных выводов:

● Грипп – мета-анализ 15 исследований с вовлечением 6427 пациентов показал значительный рост смертности (OR 1.53, 95% CI 1.16 - 2.01) и случаев больничной инфекции в группе использования ГКС. Более того, их применение увеличивало время проведенное пациентами на ИВЛ. Несмотря на то, что скорректированные оценки (возраст, пол, сопутствующие болезни, другое лечение) дают не столь негативный прогноз, современные данные не рекомендуют рутинное использование ГКС при гриппе [1,2,3].

● SARS-1/MERS – хоть опыт применения ГКС при SARS показал удовлетворительные результаты, этот класс препаратов при MERS дал бОльшую частоту переводов на ИВЛ и меньшую скорость избавления от вируса [4,5]. Что подтвердил мета-анализ на выборке в 5270 пациентов: применение ГКС связано с большей смертностью, более длительным временем госпитализации и возросшей частотой бактериальных осложнений [6].

● ОРДС – очень большая и неоднозначная для ГКС область до сих пор, во многом благодаря тому, что это тяжелые, часто реанимационные пациенты, к которым сложно применить универсальные методы лечения. Несмотря на то, что большинство работ и мета-анализов показывают улучшение показателей смертности и сокращение длительности пребывания на ИВЛ в группах ГКС [7,8,9], другие все же указывают на улучшения только при раннем их применении (в первые 3-ое суток), бесполезность у «ответчиков» на стандартное лечение, при шоковых состояниях, а также на разницу в применении ГКС у пациентов с разной инфекционной патологией [10,11,12]. Учитывая то, что ОРДС – это весьма сложный (и часто индивидуальный) комплекс нарушений, зависящий от многих факторов, включая один из главных - пул рекрутабельных альвеол [13], однозначные выводы здесь делать очень сложно.

Тем не менее, последовательные, более глубокие знания об иммунологическом звене нарушений в легких, наличие ранее выполненных работ по регуляции глюкокортикоидами уровня активации макрофагов [14] , спонтанный и, в какой-то мере, положительный опыт применения глюкокортикоидов при лечении COVID-19 создал почву для дальнейших исследований. Вполне возможно, на начальных этапах благоприятную роль сыграла «ошибка выжившего», но старт был дан. Ранние данные были очень противоречивыми: разные авторы сделали вывод, что применение ГКС не дает значительных клинических улучшений [15], может прервать прогрессирование болезни из средне-тяжелой степени [16], уменьшает смертность в группе критических пациентов [17].

Очень скоро был поднят вопрос дифференцированного применения ГКС: стало ясно, что эти препараты помогают не всем и не всегда, нужны были хоть какие-то критерии назначения. В это время неоценимую поддержку практикующим специалистам и оказало британское исследование RECOVERY, которое фактически дало отправные точки для использования глюкокортикоидов [18]. Но давайте внимательно разберемся, что мы имеем после RECOVERY (применялся дексаметазон в среднем 7 дней по 6 мг в сутки), в чем его достоинства и ограничения.

Во-первых, - это огромное по численности рандомизированное исследование (участвовало 6425 больных), выводы которого остановили другие, подобные научные работы, из-за понятности конечного результата. Во-вторых, - это качественные исходные данные пациентов: необходимость и тип кислородной поддержки, основные сопутствующие болезни, перевод на ИВЛ, проводимое лечение и современный статистический анализ: классическая регрессия Кокса с выводами по соотношению показателей (RR – rate ratio) и построением Каплан-Мейер графиков. Главные выводы исследования:

1. Статистически значимое общее снижение уровня 28-дневной смертности в группе дексаметазона: 22.9% vs 25.7%;

2. При этом снижение смертности наблюдалось только у пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке: наиболее значимое на ИВЛ- 29.3% vs 41.4%, простая поддержка кислородом: 23.3% против 26.2% в контрольной группе;

3. Отсутствие эффекта от применения дексаметазона у больных без кислородной поддержки. Более того, зафиксирован определенный вред его применения, но после статистической оценки он оказался недостоверным;

4. Пациенты в группе дексаметазона имели более короткий период госпитализации и большую вероятность выписаться живыми к 28-дню болезни;

5. Поступающие пациенты без необходимости в ИВЛ имели большие шансы туда не попасть в группе дексаметазона (RR, 0.79; 95% CI, 0.64 - 0.97), а если попали – то имели большие шансы сойти с ИВЛ (RR, 1.47; 95% CI, 1.20 - 1.78).

Очень четкие, структурированные и статистически значимые выводы, которые на долгое время определяют тактическое поведение и обоснование применения ГКС. Но хватает ли их практикам сейчас? Почему дексаметазон и 6 мг? Можно ли эти выводы прямо перенести, например, на метилпреднизолон? А пульс-терапия? Таких вопросов масса, давайте чуть углубимся в тему ).

Заслуга RECOVERY несомненна, это исследование первое из РКИ ответило на вопрос: можно ли, не сделаем ли хуже, и если можно, то - когда? Понятно, почему в качестве субстрата выбран дексаметазон – это очень активный ГКС с минимальным влиянием на минеральный обмен. В общем, относительно понятна дозировка 6 мг: боялись передозировать в плане подавления иммунитета на стадии репликации вируса (увеличить вирусную нагрузку), в плане вторичной инфекции, и в плане непонятных эффектов модуляции определенных звеньев иммунного ответа. В конце концов, были получены ключевые точки. Теперь рассмотрим существенные недостатки.

1. Использование одной единственной дозировки и только дексаметазона, при условии подачи кислорода, стало де-факто правилом применения ГКС у COVID-19 пациентов. При этом в исследовании четко говорится: мы хотели получить БЫСТРЫЕ и НАДЕЖНЫЕ данные, поэтому изучали только существенные параметры пациентов, невзирая на физиологические, лабораторные и вирологические показатели, при этом все эти показатели могут оказать решающее значение для применения ГКС.

2. Если проанализировать группу пациентов, нуждающихся в кислороде, но не в ИВЛ, то мы получим соотношение 28-дневной смертности 23.3% против 26.2% в контрольной группе, после выравнивания по возрасту абсолютный эффект применения дексаметазона составляет -4.2%. Можем рассчитать относительный эффект: не применяли, а вот взяли и применили: 4.2/26.2 = 16% или грубо на одну пятую снизили смертность. Это хорошо. А можем подсчитать NNT (Number Needed to Treat - Количество, необходимое для лечения), что, безусловно, более объективный показатель: 100/4,2 = 24 человека. Это означает, что дав дексаметазон 24 пациентам на кислородной поддержке мы только у 1 (!) заметим эффект RECOVERY. Вообще, NNT > 10 учитывать сложно и врач рано или поздно соскользнет на свой «опыт» применения…

3. Имея в качестве точки отсчета дексаметазон 6 мг в день, мы, тем не менее, не имеем ясного понятия – почему 6, а не 8 или 16-20 мг? А будут ли последние эффективны и насколько? Ведь, как минимум, использование 6 мг дексаметазона при схожих состояниях (ОРДС) видится очень маленькой дозировкой.

Подводя итог: RECOVERY дало нам в руки определенную «кувалду»: если точные швейцарские часы забарахлили, то можно ею ударить, но не сильно – возможно заработают. А если серьезно – то оно дало повод идти и исследовать дальше, связывая применение ГКС с конкретными лабораторными и физиологическими показателями, более того – до сих пор нет четкой ясности в этом вопросе, но кое-что все же имеем. Что?

● Бразильское исследование CoDEX на 299 пациентах показало, что применение того же дексаметазона, но в дозировке 20 мг в сутки (5 дней) и 10 мг в сутки (в последующие 5 дней) статистически значимо снижает количество дней без ИВЛ у коронавирусных пациентов, при этом серьезных побочных эффектов не наблюдалось [19].

● Французское исследование гидрокортизона в дозах эквивалентных с Recovery у критических пациентов на ИВЛ не улучшило прогноз на 21-день лечения [20]. REMAP-CAP исследование по тому же гидрокортизону не дало результатов из-за остановки испытания, что заставляет задуматься об эффективности этого ГКС [21].

● При этом метипред (метилпреднизолон) показывает стабильно положительный эффект в исследованиях по госпитализированным Covid-19 пациентам, что в дозировках 1-2 мг/кг/сутки, что в пульс-терапии 500мг в сутки: улучшение показателей 28-дневной смертности, ускорение выздоровления, многие исследования выявили преимущество метипреда по сравнению с 6 мг RECOVERY дексаметазона, Это делает препарат безусловно «интересным» для дальнейших исследований [23, 24, 25, 26, 27].
Все эти выводы находят отражение в российских рекомендациях по лечению COVID-19, даже несмотря на то, что в этом вопросе до сих пор очень много непонятного [28, 29]. Например, последние рекомендации МЗ РФ рекомендуют дексаметазон и метилпреднизолон только у тяжелых пациентов с признаками цитокинового шторма и дозировками 8-20 мг в сутки для дексаметазона или 1-2 мг на кг веса 2-4 раза в сутки для метипреда [30]. А в методических рекомендациях ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Бурденко» и вовсе рекомендован в таких случаях дексаметазон 20-30 мг в сутки или пульс-терапия метилпреднизолоном 500-1000 мг в сутки на 3 дня с последующим снижением дозы [31].

При этом Национальный институт здравоохранения США (NIH) и Американское общество по инфекционным болезням (IDSA) четко стоят на доказательных позициях RECOVERY: рекомендуется использовать ГКС только у пациентов с кислородной поддержкой и любым из перечисленных препаратов, доза которого эквивалентна 6 мг дексаметазона:
● Преднизолон 40 mg
● Метилпреднизолон 32 mg
● Гидрокортизон 160 mg

Так что в сухом остатке? Да, мы видим, что у нас есть определенный, грубый инструмент влияния, эффективность которого далека от желаемой. ГКС оказались далеко не серебряной пулей и не палочкой-выручалочкой при COVID-19. Мы до сих пор имеем 2 полярных лагеря практиков: первые стоят на дозах и позиции Recovery, вторые апеллируют к малой эффективности и часто бесполезности 6 мг дексаметазона у критических больных, предлагая альтернативные варианты применения ГКС, которые, тем не менее, не имеют четкой доказательной базы. А учитывая, что каждый пациент утяжеляется по индивидуальной схеме и со своими особенностями (а на ИВЛ, извините, – вообще «темный лес» этих нюансов), то в результате… нет универсального решения.
Пытливый читатель при этом скажет: «Подождите, но неужели нет каких-то критериев, индексов, лабораторных показателей, на которые можно опираться в решении о назначении ГКС?». Вот RECOVERY и дало один маркер – кислородная поддержка, о котором все и знают. Но этого явно уже мало, нам надо значительно больше! Конечно попытки определить такие маркеры предпринимаются. Например, известное нью-йоркское исследование дало определенный материал [32] :

● Раннее назначение ГКС при С-реактивном белке > 200 мг/л значительно уменьшило смертность (OR, 0.20; 95% CI, 0.06-0.67);
● Применение ГКС при С-реактивном белке < 100 мг/л показало 3-ех кратное увеличение смертности и перевода на ИВЛ (OR, 3.14; 95% CI, 1.52-6.50);
● Существенные преимущества также замечены при назначении ГКС, когда Д-димер превышает уровень 3000 нг/мл, тропонин Т выше 0.1 нг/мл.

Предпринимаются попытки и другими исследователями – определение гипервоспалительного фенотипа против гиповарианта [33], сравнение индексов оксигенации/сатурации (а не просто кислородной поддержки) и СРБ, который перекликается с NY-исследованием [34].

Но мы вынуждены констатировать: особенности назначения ГКС до сих пор оставляют много вопросов и современные реалии уже требуют более цельного и качественного «двойника» RECOVERY.

А что на амбулаторном этапе?
Хочется сделать однозначный вывод – не рекомендуется. Хоть слева посмотреть, хоть справа: Recovery говорит о кислородной поддержке, а это уже стационарное лечение, прямые методические рекомендации МЗ РФ также не рекомендуют применение ГКС на амбулаторном этапе [30].

Значимое китайское исследование по применению метилпреднизолона в небольших и средних дозах (20-40 мг в сутки) у НЕТЯЖЕЛЫХ пациентов на раннем этапе было связано с УХУДШЕНИЕМ прогноза: более длительная лихорадка, частое применение антибиотиков (89.1% vs 23.6%), замедление скорости очистки организма от вируса [22].
Но будем честными до конца и дадим еще некоторую информацию, которую надо воспринимать очень осторожно и ответственно. Это абсолютно не приоткрытие ящика Пандоры, а взвешенный подход к исключительным ситуациям.

Момент №1. В рекомендациях NIH есть пункт о редких ситуациях, когда человеку нужна кислородная поддержка, а свободных коек нет [35]. В этом случае она может быть организована дома (например, кислородным концентратором) и-таки разрешается применение дексаметазона 6 мг (или аналога) по схеме Recovery. ПОД НАБЛЮДЕНИЕМ ВРАЧА. В России такую ситуацию можно представить (нет мест, отказ в госпитализации), но организовать по этим же причинам практический мониторинг и грамотное сопровождение специалиста – очень проблематично. Напомним критерий – кислородная поддержка.

Момент №2. Есть ограниченное количество работ, которые изучают способность предотвратить прогрессирование заболевания в амбулаторных условиях, если у пациента есть ПОДТВЕРЖДЕННАЯ клиническая динамика. На данный момент этих работ недостаточно для того, чтобы рекомендовать амбулаторное лечение ГКС для пациентов с коронавирусной инфекцией. Тем не менее - мы о них информируем. Небольшое исследование использования метилпреднизолона у пациентов высокого риска с повышенными маркерами воспаления (СРБ, Д-димер, ферритин, ЛДГ, состояние лимфоцитарного и тромбоцитарного ростков) включало достаточно высокий процент госпитализированных пациентов (21%) , тем не менее показывало условно высокую степень предотвращения прогрессии болезни [36]. Но и получение, оценка лабораторных показателей, а также организация непрерывного медицинского наблюдения в амбулаторных условиях – еще тот «квест» в современных условиях, что практически сводит на нет такой подход. Напомним, что попытка вести пациентов высокого риска с нарастающими признаками ухудшения клинического состояния на дому влечет за собой соответствующую ответственность лечащего врача и увеличивает риск для жизни и здоровья пациента.

Фактически на амбулаторном этапе мы получаем простые выводы: если эмпирически начинать применять ГКС, то с огромной вероятностью пациент получит или осложнение, или госпитализацию. А обоснованное применение требует существенного врачебного профессионализма и оценки клинических и лабораторных показателей, при этом балансируя на тонкой грани: ГКС/стационар, которая в любой момент может склониться в другую сторону. А может? Ответ: не надо.