Ланцет Журнал
Резюме
Фон
Гидроксихлорохин или хлорохин, часто в сочетании с макролидом второго поколения, широко используются для лечения COVID-19, несмотря на отсутствие убедительных доказательств их пользы. Хотя в целом безопасно при использовании для утвержденных показаний, таких как аутоиммунное заболевание или малярия, безопасность и польза от этих схем лечения плохо оценены в COVID-19.
методы
Мы провели многонациональный анализ использования гидроксихлорохина или хлорохина с макролидом или без него для лечения COVID-19. В реестр вошли данные 671 больницы на шести континентах. Мы включили пациентов, госпитализированных в период с 20 декабря 2019 г. по 14 апреля 2020 г., с положительным лабораторным подтверждением SARS-CoV-2. Пациенты, которые получали одно из представляющих интерес лечений в течение 48 ч после постановки диагноза, были включены в одну из четырех групп лечения (один хлорохин, хлорохин с макролидом, один гидроксихлорохин или гидроксихлорохин с макролидом), и пациенты, которые не получали ни одного из этих обработок, не сформировали контрольная группа. Пациенты, для которых одно из представляющих интерес лечений было начато более чем через 48 ч после постановки диагноза или когда они находились на искусственной вентиляции легких, а также пациенты, получавшие ремдесивир, были исключены.
Результаты
96 032 пациента (средний возраст 53,8 года, 46,3% женщины) с COVID-19 были госпитализированы в течение периода исследования и соответствовали критериям включения. Из них 14 888 пациентов были в группах лечения (1868 получали хлорохин, 3783 получали хлорохин с макролидом, 3016 получали гидроксихлорохин и 6221 получали гидроксихлорохин с макролидом) и 81 144 пациента были в контрольной группе. 10 698 (11,1%) пациентов умерли в больнице. После учета множества смешивающих факторов (возраст, пол, раса или этническая принадлежность, индекс массы тела, основное сердечно-сосудистое заболевание и его факторы риска, диабет, основное заболевание легких, курение, состояние с подавленным иммунитетом и исходная тяжесть заболевания) по сравнению со смертностью в контрольная группа (9,3%), гидроксихлорохин (18,0%; коэффициент опасности 1 335, 95% ДИ 1 223-1 457), гидроксихлорохин с макролидом (23 · 8%; 1 · 447, 1 · 368–1 · 531), хлорохин (16 · 4%; 1 · 365, 1 · 218–1 · 531) и хлорохин с макролидом (22 · 2%; 1 · 368, 1 · 273–1 · 469) были независимо связаны с повышенным риском внутрибольничной смертности. По сравнению с контрольной группой (0,3%) гидроксихлорохин (6,1%; 2 369, 1 935-2 900), гидроксихлорохин с макролидом (8,1%; 5 106, 4 106) 5 · 983), хлорохин (4 · 3%; 3 · 561, 2 · 760–4 · 596) и хлорохин с макролидом (6 · 5%; 4 · 011, 3 · 344–4 · 812) были независимо связан с повышенным риском развития желудочковой аритмии de novo во время госпитализации.
интерпретация
Мы не смогли подтвердить пользу гидроксихлорохина или хлорохина, когда он использовался отдельно или с макролидом, для внутрибольничных исходов для COVID-19. Каждый из этих режимов лечения был связан с уменьшением выживаемости в стационаре и увеличением частоты желудочковых аритмий при использовании для лечения COVID-19.
финансирование
Уильям Харви Заслуженный председатель кафедры современной сердечно-сосудистой медицины в Бригаме и женской больнице
Введение
Отсутствие эффективного лечения против тяжелого острого респираторного синдрома коронавирусной инфекции 2 (SARS-CoV-2) привело к тому, что врачи перенаправили препараты, которые, как известно, эффективны при других медицинских состояниях, на лечение COVID-19. Ключевыми среди этих повторно используемых терапевтических агентов являются противомалярийное лекарственное средство хлорохин и его аналог гидроксихлорохин, которое используется для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.1, 2 Было показано, что эти препараты в лабораторных условиях обладают противовирусными свойствами, а также иммуномодулирующим эффектом.3, 4 Тем не менее, использование этого класса лекарств для COVID-19 основано на небольшом количестве анекдотических событий, которые показали переменные ответы в неконтролируемых наблюдательных анализах, и небольших, открытых, рандомизированных исследованиях, которые в значительной степени были неубедительными.5, 6 Также пропагандируется сочетание гидроксихлорохина с макролидом второго поколения, таким как азитромицин (или кларитромицин), несмотря на ограниченные доказательства его эффективности.7 Предыдущие исследования показали, что лечение хлорохином, гидроксихлорохином или любым другим лекарственным средством в сочетании с макролидом может иметь сердечно-сосудистое неблагоприятное влияние на удлинение интервала QT, что может быть механизмом, предрасполагающим к желудочковой аритмии.8, 9
Исследование в контексте
Доказательства до этого исследования
Мы искали в MEDLINE (через PubMed) статьи, опубликованные до 21 апреля 2020 года, используя ключевые слова «новый коронавирус», «2019-nCoV», «COVID-19», «SARS-CoV-2», «терапия», «Гидроксихлорохин», «хлорохин» и «макролид». Кроме того, мы просмотрели серверы препринтов, такие как Medrxiv, для соответствующих статей и просмотрели веб-страницы таких организаций, как Национальные институты здравоохранения США и ВОЗ. Гидроксихлорохин и хлорохин (используемые с макролидом или без него) широко используются для лечения COVID-19 на основании доказательств in vitro противовирусного эффекта против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2. Их использование основано на небольших неконтролируемых исследованиях и при отсутствии доказательств от рандомизированных контролируемых испытаний. Высказывались опасения, что эти лекарства или их комбинация с макролидами могут привести к электрической нестабильности и предрасполагать пациентов к желудочковым аритмиям. Улучшают ли эти препараты исходы или они связаны с вредным воздействием COVID-19, остается неизвестным.
Добавленная стоимость этого исследования
Ввиду отсутствия рандомизированных исследований, о которых сообщалось, существует острая необходимость в оценке реальных данных, связанных с исходами с использованием гидроксихлорохина или хлорохина (использованного с макролидами или без него) в COVID-19. Используя международный регистр наблюдений на шести континентах, мы провели оценку 96 032 пациентов с COVID-19, из которых 14 888 проходили лечение гидроксихлорохином, хлорохином или их комбинацией с макролидом. После контроля возраста, пола, расы или этнической принадлежности, сопутствующих заболеваний и тяжести заболевания на исходном уровне, использование всех четырех схем было связано с повышенным риском развития желудочковой аритмии de novo и смерти в больнице. Это исследование предоставляет реальные данные об использовании этих схем лечения, включая большое количество пациентов со всего мира. Таким образом, насколько нам известно,
Последствия всех имеющихся доказательств
Мы не нашли никаких доказательств полезности гидроксихлорохина или хлорохина при использовании отдельно или с макролидом. Предыдущие данные были получены либо из небольших анекдотических исследований, либо из неубедительных небольших рандомизированных исследований. Наше исследование включало большое количество пациентов в разных географических регионах и предоставляет наиболее достоверные на сегодняшний день данные о полезности этих схем лечения. Хотя обсервационные исследования не могут полностью учесть неизмеримые мешающие факторы, наши результаты свидетельствуют не только об отсутствии терапевтической пользы, но и о потенциальном вреде при использовании схем лечения гидроксихлорохином или хлорохином (с макролидом или без него) у госпитализированных пациентов с COVID-19.
Хотя в настоящее время проводится несколько многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, существует настоятельная необходимость в обеспечении точного клинического руководства, поскольку широко распространено использование хлорохина или гидроксихлорохина наряду с макролидами, часто с небольшим учетом потенциального риска. Некоторые страны накопили эти препараты, что привело к нехватке этих лекарств для тех, кто нуждается в них для утвержденных клинических показаний.10Целью данного исследования было оценить использование хлорохина или гидроксихлорохина отдельно или в комбинации с макролидом для лечения COVID-19 с использованием большого многонационального регистра для оценки их реального применения. В основном, мы стремились проанализировать связь между этими схемами лечения и внутрибольничной смертью. Во-вторых, мы стремились оценить возникновение клинически значимых желудочковых аритмий de novo.
методы
Функции реестра и сбор данных
Мы провели многонациональный анализ использования гидроксихлорохина или хлорохина с макролидом или без него для лечения COVID-19. В реестр вошли 671 больница, расположенная на шести континентах ( приложение p 3).). Surgical Outcomes Collaborative (Surgisphere Corporation, Чикаго, Иллинойс, США) состоит из дезидентифицированных данных, полученных путем автоматического извлечения данных из стационарных и амбулаторных электронных медицинских карт, баз данных цепочки поставок и финансовых отчетов. Реестр использует облачную платформу анализа медицинских данных, которая включает в себя специальные модули для сбора данных, хранения данных, анализа данных и составления отчетов. Ручной процесс ввода данных используется для обеспечения качества и проверки, чтобы гарантировать, что ключевые пропущенные значения сведены к минимуму. Совместное использование хирургических результатов (в дальнейшем именуемое Совместным) обеспечивает соответствие руководству Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в отношении фактических данных. Реальные данные собираются с помощью автоматических передач данных, которые собирают 100% данных от каждого объекта здравоохранения через регулярные, заранее определенные интервалы, тем самым уменьшая влияние смещения выбора и пропущенных значений, а также гарантируя, что данные являются текущими, надежными, и актуально. Подлежащая проверке исходная документация для элементов включает электронные медицинские и стационарные медицинские записи, и, в соответствии с руководством FDA по актуальности данных, полученных в реальном времени, сбор данных осуществляется с использованием стандартизированного словаря данных, соответствующего уровню здоровья 7, данные которого собираются на предполагаемая постоянная основа. Процедура проверки реестра относится к стандартным рабочим процедурам, действующим для каждой из четырех сертифицированных функций ISO 9001: 2015 и ISO 27001: 2013: сбор данных, хранение данных,
Стандартизированный словарь данных, совместимый с Health Level Seven, используемый Collaborative, служит координационным центром для сбора и хранения данных. Как только этот словарь данных приведен в соответствие с данными электронных медицинских карт, сбор данных завершается с использованием автоматических интерфейсов для ускорения передачи данных и улучшения целостности данных. Сбор 100% выборки от каждого медицинского учреждения проверяется на соответствие финансовым отчетам и внешним базам данных, чтобы минимизировать ошибки выбора. Чтобы снизить риск непреднамеренного раскрытия защищенной информации о состоянии здоровья, вся такая информация отбирается перед хранением в облачном хранилище данных. Collaborative предназначен для минимизации влияния систематической ошибки выбора и систематической ошибки путем сбора всех данных и последовательной регистрации пациентов путем сбора 100% данных в электронных системах. обеспечение того, чтобы результаты оставались обобщенными для большей части населения. Collaborative соответствует рекомендациям Агентства США по исследованиям в области здравоохранения и качеству для реестров. С началом кризиса COVID-19 этот реестр использовался для сбора данных из больниц в США (которые отобраны в соответствии с эпидемиологическими характеристиками населения США) и на международном уровне, чтобы обеспечить представительство различных групп населения на шести континентах. Данные были собраны из различных городских и сельских больниц, академических или общественных больниц, а также коммерческих и некоммерческих больниц. Сбор данных и анализ считаются освобожденными от рассмотрения этики. Collaborative соответствует рекомендациям Агентства США по исследованиям в области здравоохранения и качеству для реестров. С началом кризиса COVID-19 этот реестр использовался для сбора данных из больниц в США (которые отобраны в соответствии с эпидемиологическими характеристиками населения США) и на международном уровне, чтобы обеспечить представительство различных групп населения на шести континентах. Данные были собраны из различных городских и сельских больниц, академических или общественных больниц, а также коммерческих и некоммерческих больниц. Сбор данных и анализ считаются освобожденными от рассмотрения этики. Collaborative соответствует рекомендациям Агентства США по исследованиям в области здравоохранения и качеству для реестров. С началом кризиса COVID-19 этот реестр использовался для сбора данных из больниц в США (которые отобраны в соответствии с эпидемиологическими характеристиками населения США) и на международном уровне, чтобы обеспечить представительство различных групп населения на шести континентах. Данные были собраны из различных городских и сельских больниц, академических или общественных больниц, а также коммерческих и некоммерческих больниц. Сбор данных и анализ считаются освобожденными от рассмотрения этики. добиться представительства от различных групп населения на шести континентах. Данные были собраны из различных городских и сельских больниц, академических или общественных больниц, а также коммерческих и некоммерческих больниц. Сбор данных и анализ считаются освобожденными от рассмотрения этики. добиться представительства от различных групп населения на шести континентах. Данные были собраны из различных городских и сельских больниц, академических или общественных больниц, а также коммерческих и некоммерческих больниц. Сбор данных и анализ считаются освобожденными от рассмотрения этики.
