Sevpolitforum.info

В 2007 году его пригласили в экспертный совет при комитете Госдумы по транспорту. В мае 2011 года будущий депутат вошел в координационный совет только что созданного Общероссийского народного фронта (ОНФ), а в 2012 году возглавил его аппарат. В 2011 году Вячеслав Лысаков прошел в Госдуму по партсписку ЕР как член ОНФ, а в 2016 году избрался в Москве по Кунцевскому одномандатному округу, однако в партию он так и не вступил.

Представьте, вы идете в магазин, по дороге встречаете других прохожих, останавливаетесь на перекрестке, реагируете на сигналы проезжающих машин, таким образом, получаете массу информации аудио-визуального плана. У вас звонит телефон, и суть звонка может полностью изменить ваши планы. Ситуация, где одновременно учитывается масса информации, поступающей по разным каналам, очень похожа на реальное межклеточное взаимодействие с участием цитокинов. Клетка получает множество сигналов, которые способны изменить ее состояние, читай – возможность к делению, дифференцировке и производству определенных компонентов. Семейство цитокинов – это как раз те сигнальные молекулы, которые химически представлены биологически активными протеинами, регулирующими большинство функций, включая иммунологический ответ.

Но это семейство неоднородно. Оно состоит из специализированных подклассов: интерлейкинов, хемокинов, интерферонов, факторов некроза опухоли (ФНО) и некоторых других. Нас будут интересовать интерлейкины. Представьте, что это те мобильные звонки от разных людей, которые могут существенно повлиять на наше дальнейшее поведение.
Интерлейкины – это определенная часть цитокинов, принципиально предназначенная для модификации иммунологического ответа организма, по сути - «иммуногормоны».

Предположим в клетку «прилетел» звонок от интерлейкина-6 (далее IL-6), что происходит дальше? Точно так же, как человек выслушивает информацию по телефону и потом действует, клетка должна получить информацию от рецептора IL-6 на поверхности, передать в ядро и начать что-то делать. Для этого существует хитроумное сплетение инициаторов передачи импульса и, собственно, механизма активации определенных генов, заставляющих клетку «что-то делать»: дифференцироваться в определенном направлении, ускорять пролиферацию (клеточное деление и размножение) или просто производить некоторые компоненты.

Инициатором передачи сигнала на активацию рецептора IL-6 клеткой выступают знаменитые Янус-киназы, расположенные в цитоплазме. Свое название этот белок получил в честь двуликого бога Януса (лат. Janus). При этом под словом «киназа» понимается фермент, который способен переносить фосфат от высокоэнергетических соединений (к примеру, АТФ) на другой субстрат или самостоятельно его усваивать, изменяя свою конфигурацию. Это как? И зачем?

Допустим, в определенной ситуации организму нужно больше определенных клеток: эритроцитов, тромбоцитов, каких-то лимфоцитов. При этом у человека есть масса сигнальных молекул, которые могут сказать об этом клетке на ее языке - это и гормон роста, и гормон эритропоэтин, и ряд интерлейкинов. Все указанные стимулы очень схожи по механизму действия – они «звонят» через клеточные рецепторы (для каждого свои), представляясь, к примеру: «Говорит IL-6, превращайся в тромбоцит». Далее сигнал будет передан на Янус-киназу внутри клетки (их 4 основных вида с разными прикладными точками): JAK1,2,3 и Tyk2. Янус киназа, например JAK-2, забирает фосфат у АТФ и несет его к определенному белку, называемому STAT (signal transducers and activators of transcription - преобразователь сигналов и активатор транскрипции), который может инициировать превращение клетки в тромбоцит. Этот белок, получая фосфатную группу, начинает движение в ядро клетки, активируя строго специфичные участки ДНК, иначе - гены. На языке биологов – это сигнал для увеличения экспрессии конкретного гена. Если STAT (таких белков несколько) действует на гены дифференцировки и пролиферации стволовой клетки, то костный мозг начинает продуцировать те клетки, которые затребовал организм. Все просто: IL-6 позвонил и потребовал, клетка через Янус-киназу передала информацию в ядро, там активировались гены, исполняющие приказ.

Для информации: в силу определенных хромосомных мутаций у конкретного человека, в его клетках может присутствовать Янус киназа JAK-2, но не обычная, а c аминокислотной заменой V617F. Это дает ей возможность забирать фосфат от АТФ в отсутствии внешних стимулов (!) от рецепторов того же эритропоэтина, иначе говоря, киназа не ждет никаких звонков, сама бегает «на автомате», не реагируя ни на какие сигналы, в этом смысле она Янус в другом обличии…. Она становится постоянно активированной, посылает сигналы на STAT белки, что через активацию генов (экспрессию) несет сигнал к размножению эритроцитов, или тромбоцитов, или соединительной ткани в костном мозге. В этом случае в крови будет наблюдаться 6-8 и более млн.эритроцитов с повышением гемоглобина (полицитемия), или 600-800-1000 и более тромбоцитов (эссенциальная тромбоцитемия) или повышенная активность роста соединительной ткани в костном мозге (первичный миелофиброз), и мы получим на выходе человека с соответствующими заболеваниями крови. Если вы поняли эту информацию… вы сейчас в курсе сложного JAK2-STAT механизма развития многих патологий в области гематологии.

Но при чем тут рассматриваемые биологические препараты при COVID-19? Дело в том, что все они прямо связаны с сигнальными путями: рецепторы интерлейкина-6 (IL-6) – > Янус-киназы –> определенные белки, контролирующие активацию генов в иммунных клетках. Теоретически вырисовывается красивая картина: блокируя тот или иной рецептор интерлейкина, регулируя функции Янус-киназ, мы потенциально можем контролировать тонкие функции иммунитета посредством генетической активации нужных участков. Но это в теории...

Сейчас самое время обозначить, а что, собственно, происходит в легких больного при неблагоприятном стечении обстоятельств. Цитокиновый шторм? Или это простая гиперпродукция интерлейкинов определенного класса? Клеточное аутоиммунное поражение? Как это ни удивительно звучит, но… что там происходит - точно не понятно. Приходится констатировать простой факт, что говоря о цитокиновом шторме, мы используем фразу для обозначения некоего критического состояния, патогенез которого предположителен и не более того.

С самого начала пандемии стало понятно, что в тканях легких развивается не банальный воспалительный синдром, а гипериммунное воспаление, характеризующееся полиморфизмом клеточных элементов и повышенными концентрациями цитокинов, стимулирующими пролиферацию макрофагов и гранулоцитов (ГМ-КСФ) [1]. В интерстиции обнаружено большое количество фагоцитирующих клеток, повреждение мембран альвеол, экссудация и микротромбозы в капиллярной сети. Тяжесть повреждения коррелировала с уровнем провоспалительных интерлейкинов, что дало основания называть такое гипериммунное воспаление «цитокиновым штормом» [2,3,4]. Существуют разные объяснения патогенеза такого состояния: антитело-зависимого патогенез (не путать с усилением!) активация макрофагов [5,6], прямое гипериммунное раздражение [7] и первичное действие тучных клеток [8].

ТОЦИЛИЗУМАБ (АКТЕМРА)

Интерлейкин-6 (IL-6) – неизменный компонент повышенной активации иммунной системы. Повышенный уровень IL-6 коррелирует, как с тяжестью коронавирусной инфекции, так и с риском смерти от этого заболевания [1]. Идея использовать блокаторы IL-6 в лечении тяжелых форм болезни была выдвинута достаточно рано, еще во время вспышки в Китае [9]. Препарат Тоцилизумаб (Актемра) – это моноклональное антитело, избирательный блокатор рецепторов IL-6, успешно используется при лечении ревматоидного артрита, побочные явления хорошо известны, он был в наличии, поэтому ему и была уготована роль кандидата биологической терапии.

Несмотря на отсутствие опыта применения тоцилизумаба у инфекционных больных (а тут есть риски - прежде всего суперинфекция, связанная с иммуносупрессией), первое рандомизированное испытание оказалось обнадеживающим [10]. Взглянем подробнее на мотивы использования этого препарата в теоретическом плане и посмотрим, что дал практический опыт его применения.

Идея использовать Тоцилизумаб (Актемра) пришла, как мы сказали выше, из ревматологии: если заблокировать РЕЦЕПТОРЫ интерлейкина-6, как яркого представителя воспалительных интерлейкинов, как молекулу, которая играет важную роль в поддержании гиперреакции иммунитета при некоторых болезнях, то оборвется цепь передачи сигнала, и гипервоспаление (по аналогии с ревматоидным артритом) должно пойти на убыль. Что показывает практика?

Снижение смертности у больных с тяжелой формой COVID-19 было отмечено в нескольких когортных исследованиях [12,13]. Положительный эффект был более выражен для пациентов, недавно переведенных в отделение реанимации [14]. От рандомизированных клинических исследований (РКИ) Тоцилизумаба также ожидали подтверждения эффекта, что позволило бы включить его в рекомендации с гораздо большей уверенностью. Но именно здесь и начались «сюрпризы». Три РКИ из девяти, это REMAP-CAP, EMPACTA и RECOVERY показали снижение смертности или необходимости в механической вентиляции [15,16,17]. Другие шесть исследований c хорошим дизайном не обнаружили положительного влияния [18-22], при этом бразильское исследование было остановлено из-за высокой смертности в группе Тоцилизумаба: 17% против 3% в контрольной группе [23].

Такая разница в результатах объясняется несколькими факторами. В первую очередь, это гетерогенность клинических испытаний. В то время как дозировка Тоцилизумаба была одинаковой (препарат применяется однократно в/в в дозе 8 мг/кг, хотя несколько РКИ допускали повторную дозу препарата по усмотрению лечащего врача), критерии отбора участников достаточно широко варьировали от включения пациентов, которым необходима вентиляционная поддержка, в одних РКИ, до исключения таких пациентов в других РКИ. Более того - время введения Тоцилизумаба тоже варьировалось и исчислялось либо от начала симптомов, либо от начала клинического ухудшения. Возможно, терапевтически эффективный интервал применения Тоцилизумаба достаточно узкий и находится как раз на стыке перехода средне-тяжелой формы заболевания к критической, но результаты РКИ, проведенные до настоящего времени, не позволяют достоверно ответить на этот вопрос. Также неизвестно, как показатели воспаления, включая сам уровень ИЛ-6, могут точнее определить оптимальное время использования Тоцилизумаба или же предсказать клинический эффект применения.

Примечательно, что вышло несколько интересных работ, указывающих на то, что уровень IL-6 хоть и повышен при коронавирусной инфекции, но… в меньшей степени (в 4 раза), чем при банальной пневмонии [24], не говоря уже об истинном синдроме ОРДС, где концентрация IL-6 выше в 10-200 раз (!) чем при тяжелом течении COVID-19 [25]. Это, как минимум, заставляет задуматься – является ли IL-6 правильной целью терапевтического воздействия? И ряд авторов остро поднимают эту тему, предполагая: «Виновник ухудшения при COVID-19 отнюдь не цитокиновый шторм» [26]. В этой связи хочется сказать, что интерлейкины (и IL-6 не исключение) - это очень «хитрые ребята», эффект которых может быть совершенно различным в зависимости от присутствия других интерлейкинов, активности иммунной клетки, так и от собственной концентрации. К примеру IL-12, который как раз связан с активностью IL-6, в дозе 5 нг серьезно увеличивает проявления артрита, а в дозе… 500 нг - тормозит. А говоря об IL-6 и его незначительно-повышенной концентрации (в 2-4 раза), в самый раз вспомнить, что он, активируя острофазные белки печени, защищает нас, а это… уже противовоспалительная функция. Не зря про IL-6 говорят: Парадигма неопределенности [27].

Возвращаясь к Тоцилизумабу. Написано немало обзоров и мета анализов, часто - с совершенно разными выводами, осторожными или очевидными [28,29]. Но они сходятся в одном: Тоцилизумаб, скорее всего, может снизить смертность пациентов с тяжелой и критической формой инфекции, особенно в момент утяжеления, однако вопросов об оптимальной стратегии применении этого препарата остается очень много. Тем не менее, наиболее крупное и авторитетное исследование RECOVERY, которое показало снижение смертности с 35% (плацебо) до 31% сыграло свою роль: в настоящий момент клинические рекомендации ВОЗ, NIH и IDSA включают применение Тоцилизумаба для пациентов с быстропрогрессирующeй тяжелой и критической формами болезни и повышенным уровнем воспалительных маркеров (C-реактивный белок) в дополнение к стандартной терапии, включающей кортикостероиды [30,31,32].

Общий риск осложнений, связанных с Тоцилизумабом, не отличался от риска осложнений в контрольных группах РКИ, хотя в когортных исследованиях отмечали повышенную частоту вторичных инфекций, включая грибковые [33,34]. Помимо этого редкие осложнения использования Тоцилизумаба включают перфорацию кишечника, что было описано в нескольких публикациях, но, похоже, носит единичный характер [35].

ОЛОКИЗУМАБ (АРТЛЕГИА)

Этот биологический препарат – тоже моноклональное антитело, во многом схожий с Тоцилизумабом по принципу действия. Но Тоцилизумаб блокирует рецепторный аппарат ИЛ-6, в то время, как Олокизумаб - это антитело против самой молекулы интерлейкина-6. В этом контексте есть одна важная подробность: связь IL-6 с рецепторным аппаратом IL-6R низкоаффинная, иначе говоря, слабая. Тут и работает Тоцилизумаб, не позволяя IL-6 связаться с рецептором.
Но сама молекула интерлейкина-6 находит свой рецептор, как на поверхности клеток (рецептор IL-6R), так и в… межклеточном пространстве. Оказывается, существуют растворимые рецепторы интерлейкина-6, которые в буквальном смысле плавают вокруг клеток: sIL-6R (s= soluble, растворимый). Дело в том, что рецептор интерлейкина-6 передает сигнал в клетку не самостоятельно, а через специальный белок gp130, поэтому сигнал пройдет и от растворимого рецептора в том числе [11]. Олокизумаб, блокируя молекулу IL-6, нарушает высокоаффинную связь IL-6 с белком gp130, связывая интерлейкин как раз в месте взаимодействия. Этим он «жестко» нарушает сигнальную цепь (в какой-то мере активнее Тоцилизумаба), что должно сказаться на его эффективности, если теория блокады IL-6 верна [36].

К сожалению, о реальной эффективности этого лекарства известно очень немного. Несмотря на то, что Олокизумаб включен МЗ РФ в протокол лечения коронавирусной инфекции средней и тяжелой степени, мы нашли только одно ретроспективное когортное исследование этого препарата. Оно включало достаточно большую выборку (610 человек в группе Олокизумаба и 511 в контроле), несколько точек наблюдения: температурная реакция и С-реактивный белок в 1, 2 и 7 дни, длительность нахождения на кислородной поддержке, длительность госпитализации и исход лечения [37]. Авторы уделили достаточно много внимания КТ картине пациентов, хотя с нашей точки зрения эти данные мало связаны с динамикой болезни [38]. Тем не менее, выводы исследования достаточно интересные: в подгруппах Олокизумаба наблюдались статистически значимые снижения температуры в 1-ый день инъекции, уровня С-реактивного белка, кислородной поддержки и общей смертности, несмотря на то, что группа Артлегии была более сложная по начальной тяжести. На основании этих данных можно делать осторожные выводы об эффективности препарата, хотя вопросы инициации лечения остаются открытыми.
Это исследование интересно еще одной деталью: совместное применение Артлегии и стероидов, а тем более блокаторов Янус-киназ, приводило к ухудшению клинического течения болезни (удлинению времени кислородной поддержки и госпитализации). Все 14 смертей в группе Артлегии были среди пациентов, которые принимали стероиды. Следует отметить, что все смерти в группе Олокизумаба были у пациентов, получавших его вместе со стероидами, что, возможно, связано или с более тяжелым состоянием этих пациентов (поскольку 13 из 14 смертей были среди пациентов на ИВЛ), или потенциальным негативным взаимодействием двух препаратов, или применением Олокизумаба на последней стадии заболевания - за пределами оптимального интервала эффективной блокады IL-6. Мы обратились к авторам этой важной работы и получили ответ, что дополнительный анализ данных проводится. Надеемся увидеть публикацию в ближайшее время.

БАРИЦИТИНИБ (ОЛУМИАНТ) и ТОФАЦИТИНИБ (ЯКВИНУС)

Блокаторы Янус-киназ в лице представленных биологических препаратов способны нарушать сигнальные пути уже в самой клетке, после того, как интерлейкин-6 УЖЕ отработал (или «позвонил»). Это может остановить поток сигналов к STAT белку, соответственно, информация не попадет в ядро – это существенно скажется на иммунном ответе и продукции цитокинов
.
Оба препарата активно используются в лечении ревматоидного артрита, они достаточно хорошо изучены при этом заболевании. Однако, рассматривая применения блокаторов Янус-киназ, надо учитывать несколько важных моментов:
- Существует 4 различных семейства Янус-киназ: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2. Ни один из препаратов не способен блокировать выделенный путь, к примеру JAK1. Они веером блокируют несколько путей.
- Различные препараты блокируют те или иные пути более сильно/слабо. Мы должны знать, какие сигналы, к примеру контролирует JAK2 киназа, и какой препарат действует на нее сильнее.
- Пути некоторых сигналов дублируются, например, размножение гранулоцитов идет через JAK2 и TYK2.

Если мы хотим подавить рецепцию с IL-6, то мы сегодня знаем, что будут задействованы JAK1 и JAK2 киназы, и именно Барицитиниб направлен в большей степени (селективен) на подавление их активности. В противоположность ему Тофацитиниб больше всего подавляет JAK1 и JAK3 киназы, мало действуя на передачу сигналов макрофагально-гранулоцитарной активации. Эти соображения резко смещают акцент в пользу использования Барицитиниба [39]. Собственно, это и рекомендует Национальный Институт Здравоохранения США (NIH): он строго против использования других ингибиторов Янус-киназ. Только Барицитиниб.

Первые данные об использовании Барицитиниба в лечении COVID-19 поступили из Италии [40]. Небольшое когортное исследование отметило увеличение шансов на выписку из больницы, хотя при этом не наблюдалось статистически значимого снижения смертности. Ретроспективное когортное исследование в Испании было уже более оптимистично: 30-дневное снижение смертности на 18,5% и на 48% ото всех причин при использовании Барицитиниба в группе 70 лет и старше [41].

Результаты двух крупных рандомизированных многоцентровых клинических испытаний заслуживают отдельного внимания. Одно из них, АСТТ-2, было проведено под эгидой Национального Института Аллергии и Инфекционных Болезней США (NIAID), с участием чуть более тысячи пациентов. Барицитиниб при этом использовался в комбинации с Ремдесивиром, контрольной группе давали только Ремдесивир [42]. Результаты хоть и положительные в общем, однако весьма умеренные по результатам: сокращение времени выздоровления на 1 день + увеличение шансов на поправку. И только в группе высокопоточного кислорода и неинвазивной вентиляции определялось существенное ускорение выздоровления (на 8 дней) , при этом эффект влияния на смертность оказался статистически недостоверным.

Дополнительные данные об использовании Барицитиниба на фоне кортикостероидной терапии были получены в исследовании COV-BARRIER [43]. В этом РКИ одним из критериев отбора были повышенные маркеры воспаления (С-реактивный белок, ЛДГ, Ферритин, Д-димер). Статистически достоверное снижение смертности на 38.2% с использованием Барицитиниба оказалось достаточно убедительным для его включения в серьезные клинические рекомендации (NIH и IDSA). Наиболее существенное снижение смертности (40,5%) было также в группе пациентов, нуждающихся в неинвазивной вентиляции или высокопоточном кислороде. Риск тромбоза, связанный с использованием Барицитиниба, хорошо известный при длительном использовании препарата в лечении ревматоидного артрита, не достиг значительной разницы ни в АСТТ-2, ни в СОV-BARRIER. Однако надо иметь в виду достаточно частые обострения герпес-вирусных инфекций, сопряженных с применением блокаторов Янус-киназ (простой герпес, опоясывающий герпес и симптомы Эпштейн-Барр инфекции).

Барицитиниб представляет собой еще один иммуномодулятор, который можно рассмотреть к применению, особенно для пациентов с противопоказаниями к кортикостероидной терапии. Тоцилизумаб (или Олокизумаб) и Барицитиниб не сравнивались между собой в клинических испытаниях, поэтому преимущество одного препарата перед другим на данный момент неизвестно. Оптимальное время использования Барицитиниба, как и критерии его использования, нуждается в дополнительных исследованиях. Для пациентов с коронавирусной инфекцией, не нуждающихся в кислородной поддержке, ни Барицитиниб, ни Тоцилизумаб не показаны.
Сегодня мы располагаем достаточно внушительным списком препаратов иммуносупрессивного действия: стероиды (ГКС), Тоцилизумаб, Олокизумаб и Барицитиниб. Все они применяются в стационарах при осложненном течении инфекции. Несмотря на то, что есть определенные рекомендации, многие аспекты применения их остаются открытыми.

Ситуация с иммунитетом и нашими «играми» с ним очень похожа на работу оркестра: мы знаем каждого музыканта по имени (читай - клетка иммунитета), можем четко сказать, что за инструмент в руках у музыканта (проточная цитометрия или EliSpot), но что за мелодию сыграет этот коллектив… репетиционную какофонию или симфонию Бетховена? Будет ли наше лечение дирижером этого оркестра или музыкантом, играющим не в лад? Продолжаем учиться на дирижера!

Другой вопрос, что окружающие страны их могут "подставить", но у них система борьбы за нулевую заболеваемость уже отработана на очень высоком и масштабируемом в зависимости от угрозы уровне.
Китайцы имеют шансы выжить, даже если весь мир вымрет.

А мы тем временем будем развешивать уши и верить в сказки. Потом по мере усугубления ситуации эти сказки меняют на ходу и белые нитки начинают лезть во все стороны.

Сначала нам рассказывали, что вакцинация нужна, чтобы остановить эпидемию и что она 100% защищает от заболевания. Это оказалось враньем. Не защищает и не останавливает.
Впрочем, нам так же долго рассказывали, что вторичное заражение - это и не заражение вовсе, и до конца ноября того года отрицали такую возможность.В РФ не зафиксировано ни одного случая повторного заражения COVID-19
Потом стали рассказывать, что это возможно, но в единичных случаях
Потом нам рассказывали, что это не просто возможно, а абсолютно нормально уже через полгода после заболевания или вакцинации. Что мол к тому моменту иммунитет уже "фсе".
Потом рассказали, что заболеть можно и раньше, чем через полгода, но только не так сильно.

Вопрос: на что они рассчитывают, когда несут с экранов телевизоров всю эту ахинею?
На рыбкину память населения?

Менее чем за год официальная позиция по главным вопросам менялась несколько раз.