Плазма реконвалесцентов.
Арсенал современной медицины насчитывает большое количество разнообразных методов лечения, один из них - использование плазмы крови переболевших людей. В этом случае мы предполагаем, что плазма успешно выздоровевшего человека содержит специфические компоненты (антитела, они же гамма-глобулины) для лечения болезни. Если ее перелить больному человеку, то она должна оказать свое благотворное влияние.
Такой подход уходит корнями в далекое прошлое: этот вид терапии успешно применялся уже с конца ХIХ века, когда иммунная сыворотка [1] животных стала широко использоваться для лечения дифтерии и столбняка.
С разным успехом переливание плазмы реконвалесцентов (выздоровевших) использовалось при пандемии “испанки”, лечении скарлатины, кори, ветрянки [2,3,4,5], но с открытием антибиотиков и приходом понимания, что из всей плазмы “работают” только антитела, концепция терапии многих болезней изменилась. В одних случаях оказался успешным антибактериальный подход, в других - использование конкретных гипериммунных глобулинов (т.е. изолированных антител), а не плазмы в целом.
В настоящее время для лечения узкого круга болезней и их профилактики (столбняк, бешенство, ботулизм, дифтерия, гепатит B, укусы некоторых ядовитых змей) чаще всего применяются концентрированные белковые фракции из сыворотки крови животных или людей, а не сама плазма [6]. Но плазма реконвалесцентов продолжает использоваться экспериментально, при лечении угрожающих жизни инфекций, часто - в качестве последней попытки помочь больному [7]. Именно последний факт заставил применить плазму переболевших при поражениях SARS и MERS в начале нашего столетия [8,9].
Эти примеры хоть и не дали доказательных результатов, но позволили выяснить очень важную деталь при переливании плазмы реконвалесцентов: помогала не каждая из них, а лишь та, которая содержала достаточно большое количество антител, способных нейтрализовать вирус. Это послужило основой последующих исследований с разными титрами иммуноглобулинов и понятием гипериммунной плазмы от FDA [10, Appendix A].
Первые попытки использовать плазму переболевших для лечения нового коронавируса SARS-CoV-2 были предприняты еще в Ухани [11] . Результаты такого подхода были обнадеживающими - 3 выздоровления и 7 значительных клинических улучшений (10 человек) против контрольных 3 смертей, 6 без изменений и 1 улучшение (10 человек из исторического контроля больницы). Ряд аналогичных, обнадеживающих рассуждений были также получены из Китая и Аргентины [12,13,14]. Подобная работа в начале 2020 года была проведена и в России [15], но выводы ее уже были более сдержанны: плазма не оказывает влияния на исход у тяжелых пациентов на ИВЛ, но улучшает, более чем в 2 раза, показатели госпитальной смертности у среднетяжелых и тяжелых пациентов без ИВЛ. При детальном рассмотрении последней работы есть вопросы к рандомизации групп и формировании контроля (им вводили свежезамороженную плазму, зачем?), более того, в небольшой испытуемой группе был получен известный TRALI- синдром (Transfusion Related Acute Lung Injury — острое повреждение легких, связанное с трансфузией) [16].
Но в условиях отсутствия альтернатив, и МЗ РФ, и FDA (Food and Drug Administration, США) разрешили экстренное применение (EUA) иммунизированной плазмы для лечения коронавирусной инфекции. Последние рекомендации МЗ РФ позволяют использовать антиковидную плазму (термин сохранен) до сих пор.
Первые данные о широком применении плазмы выздоровевших были опубликованы в августе 2020 года клиникой Майо, руководившей программой переливания в рамках доступа FDA. Поскольку исследование не было рандомизированным, данные о выживаемости сообщались по группам больных, получивших плазму с низким, средним или высоким титром антител к коронавирусу. И хоть ответа на вопрос о доказательной эффективности применения плазмы не последовало, исследование показательно связало меньшую смертность с более концентрированной плазмой и более ранним сроком применения (в первые 3-ое суток) от старта лечения [17].
Публикация дала куда больше вопросов, чем ответов, и за ней последовали более детальные рандомизированные испытания. Уже в октябре 2020 года появились данные PLACID исследования из Индии (464 испытуемых), которые говорили: применение плазмы реконвалесцентов не ведет ни к снижению смертности, ни к уменьшению прогрессии болезни при тяжелых формах болезни [18]. Дальше - еще бесперспективнее: аргентинское исследование (PlasmAr Study, 333 пациента) показало отсутствие значимой разницы в испытуемой и контрольной группах при выраженной коронавирусной пневмонии [19], RECOVERY Trial из Великобритании (11 558 пациентов) неумолимо - высококонцентрированная плазма не улучшает показатели выживаемости [20], а дочернее подразделение Национального института здравоохранения США (NIH) в феврале 2021 года так и вовсе остановило исследование по плазме в связи с полученными результатами неэффективности...[21].
Более того, 2 крупных обзора по применению плазмы реконвалесцентов, опубликованных в авторитетных источниках (Cochrane Library и NEJM) весной 2021 года c вовлечением 48 509 и 20 782 пациентов (!) соответственно, говорили примерно одно и тоже: лечение плазмой реконвалесцентов по сравнению с плацебо не связано со снижением смертности и лучшими клиническими исходами болезни, а та разница, которая иногда наблюдается, или совершенно незначительна, или не доказательна в силу качества исследования… [22,23]
Несмотря на ранние обнадеживающие результаты, реконвалесцентная плазма, в итоге, себя не зарекомендовала ни в плане снижения смертности у госпитализированных больных, ни в предотвращении прогрессии заболевания, ни в скорости клинического улучшения. Для пациентов же, не требующих госпитализации, реконвалесцентная плазма остается недостаточно изученной: ее эффект был показан в небольшом аргентинском исследовании (160 человек) раннего лечения COVID-19 у пожилых. Переливание реконвалесцентной плазмы с высоким титром антител в течение 72 часов от начала симптомов показало статистически значимое снижение риска прогрессии заболевания на 48% [24]. Но такая серьезная процедура на амбулаторном этапе плюс организация диагностики, скорость доставки препарата, безопасность в/в инфузии, представляются маловероятными фактами в реальной жизни.
В настоящее время фокус внимания логично переключается с плазмы реконвалесцентов на гипериммунный глобулин, который выделяют из той же плазмы. Принципиально, этого и надо было ожидать. Опубликован первый, очень небольшой опыт (50 пациентов) применения такого препарата для лечения тяжелых и критических больных с коронавирусной инфекцией в Карачи (Пакистан): авторы делают вывод, что применение иммуноглобулина у критических и тяжелых пациентов увеличивает шансы на выживание [25]. Но в другом исследовании гипериммунного глобулина статистически достоверной
разницы снижения риска перевода в реанимацию или смертности не замечено. Хотя препарат вводился в первые 72 часа госпитализации, вызывая значительный рост титра антител в крови пациентов [26].
Последний факт (антитела растут, а эффекта нет) заставляет вспомнить немногочисленные публикации, в которых упомянуты дефектные антитела у тяжело переболевших - у них есть особенности включения фруктозы в структуру антитела, которая сильно влияет на антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC Antibody-dependent cellular cytotoxicity), что может теоретически свести к нулю переливание иммуноглобулинов. Это поднимает серьезные вопросы отбора пациентов и тестирование не только количества, но и качества антител [27].
С учетом высокой стоимости моноклональных антител, использование гипериммунного глобулина, особенно животного происхождения, для лечения коронавирусной инфекции представляет огромный интерес. Дальнейшие исследования, мы уверены, будут продолжены для определения оптимального интервала введения, дозировок, а также отбора целевых пациентов для лечения. В России также зарегистрирован и продолжает испытание иммунный глобулин из плазмы переболевших людей с незамысловатым названием “КОВИД-глобулин”, да еще и зарегистрированный 1 апреля 2021 (так совпало ) [28].
А вот с эффективностью плазмы реконвалесцентов для лечения госпитализированных пациентов, похоже, все ясно: не рекомендуется.
Плазмаферез и плазмообмен.
Процедура плазмафереза и его «старшего» брата – плазмообмена (TPE – Terapeutic Plasma Exchange) пользуется заслуженным уважением в некоторых областях медицины из-за выраженного лечебного эффекта. Она широко применяется [1] прежде всего при аутоиммунных заболеваниях (миастения, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, некоторые виды гломерулонефритов, васкулиты и т.д), нарушениях коагуляции и вязкости крови (тромбоцитопеническая пурпура, миелома и макроглобулинемии, ДВС-синдром и др.), в трансплантологии. Основной смысл процедуры состоит в удалении (аферез) плазмы крови (плазм), форменные элементы при этом возвращаются обратно. Разница между плазмаферезом и плазмообменом заключается в объеме удаленной плазмы - плазмаферез подразумевает все же небольшую часть для удаления, при плазмообмене же можно удалить 70-100% и выше всего циркулирующего объема жидкой части крови, который естественно замещается растворами альбумина, замороженной плазмой доноров, физиологическим раствором или специальными плазмозаменителями.
Фактически, выполняя процедуру плазмафереза, мы говорим об экстракорпоральной детоксикации, потому что с жидкой частью крови (плазмой) будут удалены воспалительные цитокины, токсины, антитела, иммунные комплексы, патологические белки и многие соединения, которые могли привести к нарушениям коагуляции или иммунного ответа. Cегодня нам известен патогенез развития острого респираторного дистресс синдрома и цитокинового шторма при коронавирусной инфекции, именно тех состояний, которые приводят к последовательному отказу систем, органов и последующей смерти некоторых пациентов. Он как раз и заключается в гиперпродукции медиаторов воспаления (цитокинов прежде всего), нарушениях коагуляции в сосудах преимущественно мелкого калибра и повреждении тканей гипериммунным ответом.
Использование плазмафереза или плазмообмена в связи с этим видится рациональным, чтобы снизить концентрацию про-воспалительных веществ, восстановить коагуляцию, выравнять дисбаланс гомеостаза и, тем самым, защитить пациента от ожидаемых повреждений со стороны иммунитета. Вдобавок к этому, положительный опыт применения плазмообмена при некоторых видах сепсиса, ДВС-синдроме (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) и мультиорганной недостаточности в реанимационных отделениях делает этот инструмент очень важным в критических состояниях.
Однако, давайте последовательно проанализируем проведенные исследования, рекомендации и в какой-то мере спрогнозируем положение плазмафереза и плазмообмена при лечениии COVID-19. Конечно, для начала хочется понять – а что уже известно относительно этого метода у пациентов с коронавирусом?
1. Ранние сообщения о плазмообмене из США предполагали [2] значительное сокращение смертности от сепсиса на фоне пневмонии. Теоретическая экстраполяция ситуации на поражения легких при COVID-19 рассчитывала на подобный, значительный эффект [3].
2. Некоторое количество положительных сообщений о процедуре плазмообмена получено из Ирана, Омана и Пакистана: от существенного сокращения 28-дневной смертности (0 vs 35%) [4], сокращения сроков госпитализации (10 дней vs 15 дней) и разрешения цитокинового шторма (6 дней vs 12 дней) [5], до нормализации газообмена и острофазных показателей воспаления [6]. На это же указывает и пакистанский обзор процедуры. [10]
3. Небольшие одноцентровые исследования из Барселоны (Испания) [7] и Гейдельберга (Германии) [8], 4 и 5 человек в реанимации соответственно, говорят о существенном уменьшении показателей воспаления и улучшении оксигенации пациентов.
4. Чтобы найти оптимальное место плазмафереза и плазмообмена при лечении COVID-19 инфекции, онлайн-библиотека Wiley сделала обзор литературы на март 2021 года по данным из 65 источников. И вывод оказался совсем не однозначным: роль плазмообмена в лечении коронавирусных пациентов определена, как терапия второй линии со слабыми рекомендациями (Категория III, уровень 2B по классификации Общества Афереза США), оптимальная стратегия требует дальнейшего изучения. [9]
Последний пункт подразумевает, как минимум, озабоченность: вторая линия? Слабые рекомендации? Что не так с плазмообменом? Достаточно остро этот вопрос был поднят в статье журнала Nature канадскими авторами еще в сентябре 2020 года: для Covid-19 пациентов гемофильтрация должна быть использована только в контексте исследований. [11] Хоть разговор и идет не о плазмообмене, а о гемофильтрации (как более щадящий и управляемый вариант детоксикации, сравнение методов здесь [12]), в ней четко указываются основные сомнения, которые полностью применимы для плазмафереза и обмена:
● Экстрокорпоральная детоксикация ведет к удалению как про-воспалительных цитокинов, так и противовоспалительных. Причем, если последние уже доминируют, то процедура просто обострит состояние.
● Процедуры могут оказать прямое иммуносупрессивное действие, ослабляя и про-воспалительную реакцию организма, если она уже не чрезмерна (тонкие критерии нам пока неподвластны, как прямой пример – инфекционный сепсис после проведенной процедуры плазмафереза: [15] ).
● Так же непонятно, достаточно ли снижения уровня цитокинов, эндотоксинов и факторов воспаления для ослабления биологического действия или нет. Они весьма быстро восстанавливаются после процедуры.
Это очень важные вопросы (иммуносупрессия и цитокиновое регулирование уровня воспаления), как и логичные соображения/исследования о том, что процедуры плазмообмена убирают действующие лекарства, применяемые при лечении COVID-19 [13].
Но настоящий гром грянул в мае 2021 года, когда группа исследователей из Германии опубликовала данные по применению гемофильтрации в процедурах ЭКМО коронавирусных пациентов. [14] 30-ти дневная выживаемость в группе гемофильтрации была 18% против… 76% без «очистки» крови. Да, авторы очень осторожно говорят – вероятно имеет значение время начала процедуры, непонятно почему все пациенты умерли на второй неделе после процедуры, нельзя наши данные распространять на другие системы плазмообмена / гемофильтрации, но вопросы витают в воздухе.
И ответов на них пока нет.
Процедуры плазмафереза и плазмообмена при COVID-19, нам видится, должны применяться с большой осторожностью и быть позиционированы, как процедуры второй линии со слабыми рекомендациями. И потребуются еще значительные исследования для того, чтобы определить время, состояние и лабораторные показатели больного, когда эта процедура реально принесет ему пользу. Убедительные доказательства отсутствуют, к сожалению.
Все ссылки в первом комментарии (отдельно для каждого раздела).
Данный пост основан на обзоре опубликованных клинических данных и испытаний, конфликт интересов отсутствует. Это отражение нашей личной точки зрения и результат интеллектуальной деятельности. Любое использование материалов, включая частичное или полное цитирование, подлежит обязательному согласованию с авторами, иные действия будут интерпретироваться нарушением наших авторских прав. Разрешен перепост в соцсетях со ссылкой на авторов.
1) Ссылочная масса по Плазме реконвалесцентов:2) Ссылочная масса по плазмаферезу:
Понимаете, если Вы способны думать только головами с экранов, то из этого никак не следует неспособность других людей думать собственными. В силу чего, в отличии от вас, им и очевидна бредовость выделенного выше утверждения, со всеми вытекающими.
кабинет неотложной помощи.