Sevpolitforum.info

Ремдесивир

Широко применяемый в лечении коронавирусной инфекции препарат, неоднозначный и клинически спорный. Разработан компанией Gilead Sciences (США) на основе прототипа GS-5734. История его создания начинается в 2009 год и, по одним данным, связана с разработкой лекарства против вирусного гепатита С, по другим [1], с созданием препарата против широкого круга РНК содержащих вирусов: возбудителей лихорадок Денге и Эбола, SARS, желтой лихорадки, гриппа, парагриппа и других заболеваний.

Ремдесивир - препарат прямого противовирусного действия, его механизм работы заключается в блокировании [2] РНК-зависимой РНК полимеразы, необходимой для копирования вирусного генетического материала и структурных белков (размножения вируса). Блокирование данного фермента ведет к остановке деления РНК, а соответственно, остановке производства вирионов в зараженной клетке. Ремдесивир многообещающе выглядел in vitro и на моделях животных, но весьма скромно повел себя при вспышке лихорадки Эбола в Конго (2018 год), значительно уступая [3] моноклональным антителам. При лечении вирусного гепатита С он и вовсе был вытеснен аналогичным по механизму действия и эффективнейшим

Софосбувиром.

Интерес к Ремдесивиру вернулся с приходом эпохи Sars-Cov-2. В лабораторных исследованиях с новым коронавирусом препарат показывал достаточно неплохую активность в концентрациях, достижимых в организме. Преклинические данные [4] на резус-макаках были убедительной базой для клинических испытаний. Однако первые исследования Ремдесивира в Ухани [5] показали отсутствие влияния на клинический исход заболевания и 28-дневную смертность. А с приходом эпидемии в США мы получили совершенно разнородные данные - от неэффективности препарата в качественном мультицентровом исследовании [6]: Remdesivir Versus Standard of Care in Hospitalized Patients with Moderate COVID-19 (США, Европа, Азия) до многозначительных обсуждений [7] его действия и подтверждения некоторой полезности препарата в другом качественном исследовании [8] ACTT-1. Тем не менее, в этой спорной и безальтернативной ситуации FDA приняла решение дать препарату экстренное одобрение. [9]

Болезненный удар по репутации Ремдесивира нанес промежуточный отчет крупного исследования SOLIDARITY [10] в октябре 2020 года, инициированного ВОЗ в рамках исследования препаратов с сомнительным эффектом, в нем было сказано, что препарат не оказывает влияния на продолжительность госпитализации, вероятность перехода в реанимацию и частоту смертельных исходов. Это вызвало шквал возмущения со стороны производителя [11] и клинические испытания продолжились.

Что мы имеем в «сухом остатке»? С учетом неоднородной картины результатов клинических испытаний Ремдесивира мнения международных организаций по его использованию разделились. ВОЗ не рекомендует его использовать для госпитализированных пациентов с любой тяжестью заболевания. Тем не менее он применяется примерно в 50-ти странах (по заявлению Gilead Sciences), включая РФ. Ни FDA, ни EMA не отказались от его использования. NIH (Национальный Институт Здравоохранения США) и IDSA (Американское Общество по Инфекционным Болезням) рекомендуют использовать Ремдесивир только в определенных ситуациях, о которых пойдет речь ниже. А последние рекомендации МЗ РФ позволяют его использовать у госпитализированных пациентов со средней и тяжелой формами болезни, без цитокинового шторма.

Первое, что надо учитывать, Ремдесивир - препарат для внутривенного введения, курс применения которого варьирует от 5 до 10 дней. Это резко ограничивает его использование в амбулаторной практике. Именно поэтому Gilead Sciences сообщила о приостановке [12] испытаний препарата у пациентов высокого риска на догоспитальном этапе, аргументируя это будущими разработками ингаляционной формы. И нам это видится очень спорным шагом, потому что препараты прямого противовирусного действия должны быть эффективными как раз на амбулаторном этапе.
Цена препарата (от $390 за флакон в США) остается высокой при достаточно низкой себестоимости (менее $1) его производства. Для 5-дневного курса лечения необходимо 6 флаконов Ремдесивира (в первый день - двойная нагрузочная доза).

Второе - это изученные побочное влияние Ремдесивира на функции почек и печени, артериальное давление и эндокринные функции, что фактически полностью смещает его «не на свое поле» - в зону госпитального применения.

Третье - это существенные особенности применения самого препарата в стационаре, которые основаны на последних данных, а именно:
1. При поступлении в стационар БЕЗ необходимости в кислородной поддержке (сатурация SpO2 > 94%) ISDA не рекомендует рутинное использование Ремдесивира. В этой группе пациентов он также никак не влияет на общую смертность.
2. При поступлении в стационар пациента С необходимостью кислородной поддержки (сатурация SpO2 =< 94%) ISDA рекомендует Ремдесивир 5-ти дневным курсом лечения (но не 10-ти дневным), если нет другого противовирусного лечения. В этом случае препарат может снизить [13] риск смерти для пациентов, которые получают кислородную, но не вентиляционную поддержку.
3. Пациенту на ИВЛ или ЭКМО ISDA не рекомендует рутинное использование Ремдесивира, так как возрастает риск смерти.
Фактически мы сталкиваемся с одним показанием для Ремдесивира в стационаре: пациенты, нуждающиеся в кислороде. И чем больше растет необходимость в искусственной вентиляционной поддержке, тем менее эффективным выглядит его применение.
Врачи стационарного звена, выбирающие в качестве лечения Ремдесивир, могут опираться на результаты уже проведенных исследований:
● Ремдесивир не показал статистически значимых преимуществ у пациентов с тяжелыми формами заболевания, но продемонстрировал [14] некоторое сокращение среднего интервала времени до клинического улучшения у пациентов с легкой и среднетяжелой формами по результатам трех клинических испытаний;
● NIH и IDSA рекомендуют использовать Ремдесивир только для госпитализированных пациентов на кислородной поддержке, без необходимости механической вентиляции, для пациентов на высокопоточной кислородной поддержке Ремдесивир может быть использован вместе с глюкокортикоидами.

Фавипиравир (Avigan, Коронавир, Арепливир, Авифавир)

Еще одно лекарственное средство, которое оказывает прямое противовирусное действие на РНК-содержащие вирусы, прежде всего, возбудителей гриппа и геморрагической лихорадки Эбола [15]. С механизмом действия этого препарата не все понятно. С одной стороны, это классический представитель препаратов, действующих на ту же РНК-зависимую РНК полимеразу, что и Ремдесивир (предотвращая размножение вируса), но с другой, это препарат, который может оказывать прямой мутагенный эффект на РНК вируса, накапливая изменения, несовместимые со структурой вириона, что прямо нарушает сборку вируса.

Препарат был разработан компанией Toyama Chemical (подразделение Fujifilm, Япония) для лечения новых видов гриппа («птичий», как вариант) и был одобрен для медицинского применения [16] в Японии с 2014 года. Тем не менее, существуют определенные упоминания о том, что препарат, а вернее его кандидат Т-705, рассматривался ранее фармацевтическими компаниям США, но так и не был одобрен на рынках США и Великобритании. И хотя Фавипиравир показывал достаточно оптимистичные результаты противовирусного эффекта в пробирке и на мышах (он спасал [17] животных зараженных летальной [18] дозой вируса гриппа, в то время как Осельтамивир/тамифлю - нет), вскоре обнаружилось, что на моделях животных (мышах, крысах, кроликах и обезьянах) он вызывал выраженный тератогенный [19] эффект. В связи с этим получено только условное разрешение в Японии: для лечения вируса гриппа устойчивого к другим противовирусным средствам и с обязательным информированием как женщин, так и мужчин о риске тератогенного влияния на плод.

Несмотря на такие жесткие ограничения в применении Фавипиравира в отношении вируса гриппа и очень скромные [20] результаты, полученные [21] после его применения в клинической практике [22], с приходом пандемии, конечно, возник вопрос об эффективности препарата против нового коронавируса. Фавипиравир показал противовирусный эффект в клеточной культуре, хотя для подавления репликации SARS-CoV-2 требовалась высокая концентрация [23] препарата. В преклинических исследованиях Фавипиравира был отмечен его противовирусный эффект на животных [24], для которого были необходимы дозы, близкие к токсичным [25]. При отсутствии альтернатив для лечения новой инфекции, Фавипиравир оказался одним из возможных противовирусных терапевтических кандидатов. Его клинический профиль уже был изучен в нескольких исследованиях, а таблетированная форма давала ему явное преимущество в амбулаторном лечении перед тем же Ремдесивиром.
Доступные в настоящее время клинические исследования Фавипиравира крайне разнородны по своему качеству (ретроспективные, проспективные, рандомизированные, если да, то часто непонятно каким образом), точкам контроля (нормализация гипертермии и прекращение кашля, отрицательный ПЦР, продолжительность госпитализации, смертность и перевод в реанимацию) и малочисленны по включенным выборкам, что сильно затрудняет анализ эффективности препарата.

Мы пришли к следующим выводам:
1. В исследовании Фавипиравира нам не удалось найти работы, где контрольная группа не включает лечение другими препаратами, которые могут оказать существенное влияние на исход наблюдения: Калетра, Азитромицин, Гидроксихлорохин, иммунодепрессанты, Арбидол, антибиотики и тд. Тем не менее, делаются выводы относительно этих препаратов, что может привести к совершенно другому результату на фоне монотерапии или другого сопутствующего лечения.
2. 4 ранние работы из Китая, выполненные с января по март 2020 года, показывают разнородный результат: первая [26], оптимистичная, делает вывод о более быстрых отрицательных ПЦР тестах и динамике КТ в группе Фавипиравира (на фоне сравнения с Калетрой), вторая - приводит к прямо противоположным [27] выводам, остальные заявляют: отсутствует [28] разница в группах по скорости клинического выздоровления и переходу на все виды кислородной поддержки, а в отделениях реанимации [29] - существенная смертность в группе Фавипиравира.
3. Анализ работ из Турции, Таиланда и Индии [30,31,32] тоже не вносит ясности в вопрос эффективности препарата. Примечательно, что в индийском исследовании принимала участие компания Glenmark Pharmaceuticals Ltd. [33], производящая аналог Фавипиравира (FabiFlu), но и она не смогла повлиять на статистическую достоверность по результатам исследования - их нет.
4. На этом фоне весьма интересной выглядит японская работа [34], где исследователи разнесли применение Фавипиравира в двух группах: с 1 дня симптомов и с 6 дня. Фактически, оставив вторую группу на чистом контроле до 6 дня (легкая форма болезни, никто не рисковал, участвовали всего 89 человек), и выводы: нет разницы в клинической симптоматике и прогрессировании болезни, смертей не зафиксировано, небольшой тренд к ускорению нормализации температуры и ПЦР минус результата в группе Фавипиравира.
5. Работа российских исследователей [35] в определенной мере подтверждает ранние выводы из Китая, констатируя более быстрый отрицательный ПЦР результат, нормализацию температуры и лучшую динамику на КТ в группе Фавипиравира. Однако, к ней есть существенный вопрос: в группе Фавипиравира (несмотря на указание одинаковой рандомизации), к сожалению, 2 человека попали в реанимацию и погибли (в контрольной группе такого не было). При этом, выборки были всего по 20 человек и в контрольной группе проводилось лечение, включая неуказанные иммунодепрессанты.

Таким образом, влияние Фавипиравира на клинически значимые конечные точки (срок госпитализации, необходимость в вентиляционной поддержке, смертность) недостаточно изучено для того, чтобы делать выводы об эффективности препарата относительно любой формы [36] тяжести коронавирусной инфекции. Вышеприведенные данные из Японии так и не позволили его использовать на родине производства. Очень надеемся, что прояснить ситуацию и поставить точку в этом вопросе позволит крупное исследование, инициированное Oxford University, - PRINCIPLE, куда Фавипиравир уже включен, как испытуемый препарат [37].

Помимо клинических испытаний и всех сложностей с интерпретацией разнородных результатов, определенную настороженность вызывает и работа по определению концентрации Фавипиравира в плазме пациентов. Его концентрация в плазме больных (особенно в отделениях реанимации [38]) при стандартной рекомендованной дозировке оказалась ниже концентрации [39], необходимой для подавления репликации вируса, что может объяснить результаты клинических исследований. И это при том, что Фавипиравир имеют достаточно высокую начальную нагрузочную дозу: 16-18 таблеток в первый день применения и 6-8 - в последующие. Побочные явления, не очень частые, но все же замечены: подъем концентрации мочевой кислоты в крови (осторожно при подагре), печеночных ферментов и некоторые изменения со стороны крови. Но главное - это серьезная опасность для каждого человека фертильного возраста.
Молнупиравир

Еще один очень близкий «родственник» Фавипиравира активно продвигается компаниями MERC и Ridgeback Biotherapeutics (США). Препарат также изучался в начале 2000 годов, как перспективный препарат против гриппа и других РНК-содержащих вирусов, дошел до стадии 1-2 клинических испытаний. Изобретен в небольшом научно-исследовательском Университете Эмори (Атланта, США), это типичный представитель химических веществ, которые могут подменять определенные элементы РНК вирусов (нуклеозиды) и, в зависимости от строения РНК, либо препятствовать работе РНК-полимеразы, или вызывать прямой мутагенный эффект на вирус.

Как и в случае с Фавипиравиром, возникли вопросы тератогенного эффекта, но дальнейшие разбирательства [40] и исследования этого не подтвердили. Фактически, в лице Молнупиравира мы имеем улучшенную и, в некоторой степени, перспективную версию Фавипиравира. Сегодня он уже показал хорошую эффективность против коронавирусной инфекции in vitro, оказался эффективным на моделях хомячков [41] и показал хорошие профилактические результаты предотвращения коронавирусной инфекций у хорьков [42].

Компания MERC инициировала клинические исследования 1-2-3 фазы для амбулаторных (MOVe-OUT) пациентов и госпитализированных (MOVe-IN) больных коронавирусом. 6 марта 2021 года она анонсировала [43] предварительные результаты фазы 2а исследований для амбулаторных случаев: при приеме препарата в течение 7 дней от начала симптомов, отрицательный результат ПЦР на 5 день наблюдался во всех случаях группы Молнупиравира (0/47) и в 24% группы плацебо (6/25), тем самым подчеркивая эффективность препарата на этом этапе. Также отмечено значительное снижение отсева жизнеспособного вируса в группе Молнупиравира на 3й день приема и полное отсутствие [44] на 5-ый. Справедливости ради надо отметить, что препараты прямого противовирусного действия именно на этом этапе (амбулаторном или профилактическом) и должны показывать наибольший эффект, не следует смещать их точку приложения в стационары.

Эти мысли подтверждает заявление MERC уже от 15 апреля 2021 года о сворачивании [45] программы MOVe-IN (для госпитальных пациентов) и дальнейшем фокусировании на подборе дозы и оценке эффективности в амбулаторном применении. Согласно заключению Комитета по мониторингу данных, результаты для госпитальных больных многообещающие и принято решение перейти к 3-й фазе клинических испытаний.
Нам видится, что не стоит скоро ждать прорывного лечения от Молнупиравира, но даже если он покажет умеренный клинический эффект (а отрицательный ПЦР на 2 этапе все же видится очень ненадежной точкой наблюдения), то сможет занять место или в профилактике (например, в промежутке между компонентами вакцин или после контактов), или в лечении начальных форм болезни, конечно при подтвержденных далее дозах и профиле безопасности.

Софосбувир

Если вы еще не слышали название этого препарата, то советуем познакомиться [46] с историей производства самого продаваемого лекарства в истории фармакологической индустрии. Софосбувир (Sovaldi производства известной компании Gilead Sciences, США) - это базовый и наиболее востребованный препарат для лечения вирусного гепатита С. В отличие от рассмотренных выше противовирусных средств прямого действия, которые применялись на практике в очень ограниченных случаях, Софосбувир продается миллионными партиями и помогает огромному количеству людей по всему миру.

По механизму действия, Софосбувир - это все тот же ингибитор РНК-полимеразы РНК содержащих вирусов – к которым относится, как возбудитель вирусного гепатита С, так и новая коронавирусная инфекция. Софосбувир, точно так же, как и Ремдесивир, обманывает РНК-полимеразу, подсовывая ей себя в качестве «кирпичика» для строительства РНК, что приводит к неправильному формированию РНК-цепочки вируса и последующему ее обрыву, тем самым, прекращается репликация вириона. И Софосбувир, в случае гепатита С, делает это очень искусно, быстро и эффективно (особенно со своими помощниками: препаратами Даклатасвиром или Ледипасвиром, которые помогают Софосбувиру - они просто останавливают РНК-полимеразу через блокирование определенного белка).

А что в случае с коронавирусной инфекцией? Будет ли Софосбувир эффективным? Мы же видим, что ни Ремдесивир, ни Фавипиравир не показывают значимых результатов? Одной из причин «провалов» подобных средств (ингибиторов РНК-полимеразы) является факт наличия внутри вируса корректора ошибок(специальный белок, который идет вслед за РНК-полимеразой и исправляет ошибки). Ремдесивир - нарушает цепочку РНК, но не останавливает полимеразу, она формирует цепь дальше и только если ошибок станет много (много ремдесивиров включится в цепь), она остановится. Ученые говорят, Ремдесивир это отложенный обрыватель цепи РНК. И шанс на починку, идущим вслед корректором, высок.
В отличие от Ремдесивира, фтор-содержащий Софосбувир, останавливает формирование цепи РНК почти сразу и значительно в бОльшей степени сопротивляется исправлению [47] со стороны корректора. Поэтому теоретически как раз он, в комплексе со своими помощниками (Даклатасвиром или Ледипасвиром), должен был быть в фокусе внимания, как разработчиков, так и клиницистов: известный профиль безопасности, во многом понятный механизм действия и широкое клиническое применение таблетированного препарата.

Тем не менее, данные, полученные из исследований, сдержанно оптимистичные:
1. Достаточно странно, но большинство исследований проведено в Иране, где стандартом лечения является применение Калетры и Гидроксихлорохина, поэтому, как в испытуемой группе, так и в группах контроля, присутствовали эти препараты, что сильно затрудняет объективный анализ. Наряду с оптимистичными результатами исследований [48, 49] - существенное сокращение смертности, поступления в отделения реанимации и более короткий срок пребывания в стационаре, есть работы, которые показывают отсутствие статистически достоверной вышеуказанной разницы [50,51,52].
2. Необходимо сказать, что все описанные выше иранские исследования включали всего десятки человек (48 - 82) и, конечно, по ним делать какие-то заключения очень преждевременно. С другой стороны, вызывает некоторое недоумение вопрос, почему этот препарат с известным терапевтическим профилем все еще не заинтересовал крупные центры исследований. Возможно, вопрос кроется в его стоимости в развитых странах, где цена одной таблетки Софосбувира доходит до $1000, но ситуация для других стран абсолютно другая - возможный курс лечения в 7-10 дней обходится в $30-40, если воспользоваться дженериками из Индии или Египта.
3. Небольшой обзор (231 пациент), проведенный BMJ (British Medical Journal) [53] тоже умеренно оптимистичный: применение Софосбуфира с Даклатасвиром уменьшает смертность, частоту попадания в отделения реанимации и улучшает клинический прогноз.
4. Опубликованный 28 июня 2021 года обзор в Medscape [54] рассказывает о выводах египетского исследования [55] на выборке в 250 пациентах, по которым наблюдалось более быстрое достижение вирусной очистки организма и некоторые клинические улучшения.
Все это вместе взятое сегодня не позволяет уверенно говорить об эффективности любой связки Софосбувира и требует дальнейших работ в этой области. Но, как минимум, вопрос более удачных комбинаций: Софосбувир и … неизвестной, специфически «коронавирусной» субстанции (вместо Ледипасвира и Даклатасвира, они действуют на белок NS5a, так важный для гепатита С, но, вероятно, не столь для коронавируса), остро стоит на повестке дня.

Все ссылки в первом комментарии.
Данный пост основан на обзоре опубликованных клинических данных и испытаний, конфликт интересов отсутствует. Это отражение нашей личной точки зрения и результат интеллектуальной деятельности. Любое использование материалов, включая частичное или полное цитирование, подлежит обязательному согласованию с авторами, иные действия будут интерпретироваться нарушением наших авторских прав. Разрешен перепост в соцсетях со ссылкой на авторов.