Уважаемые друзья! Прежде чем начать описание современных взглядов на лечение новой коронавирусной инфекции Sars-CoV-2, хочется пару слов сказать о том, чего ожидать от публикаций. Фактически, это глубокий обзор и анализ данных из открытых и преимущественно авторитетных источников. Иногда, с глубоким погружением в тему и предоставлением клинических выводов, позиционировании препарата или метода. Постоянно выходят новые данные и нередко складываются ситуации, когда лекарство или метод еще вчера используемый, сегодня уже не такой актуальный или вовсе вышел из практики. Мы как раз и обработали массу литературы, чтобы предоставить эту информацию, анализируя Full Text исследований, понимая рациональное звено, систематизируя и выставляя приоритет данным. Здесь не будет аптечек, схем лечения. Это - глубокие, надеемся, современные обзоры. И да, мы постоянно работаем с пациентами, знаем, что это за инфекция, но разумные сомнения вы все же услышите, если их не будет, нам видится, что там же закончится и научный взгляд.
Обзор начинаем с достаточно короткой публикации о моноклональных антителах, которые успели получить Разрешение на Экстренное Применение (EUA - emergency use authorization) от FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США). И часть из которых уже не применяется (с приходом новых штаммов). Эти препараты обладают прямым действием на вирусную частицу, связывая и нейтрализуя вирус.
Моноклональные антитела.
Идея использовать моноклональные нейтрализующие антитела достаточно «прозрачна»: во время болезни и после нее человек продуцирует массу антител против коронавирусной инфекции. Достаточно определить и отфильтровать какую-то одну-две эффективные монолинии, скорее направленные на S-белок вируса или его RBD-часть, найти способ их воспроизводства - и мы должны получить средство потенциальной защиты. Иными словами - из какофонии шума мы должны выделить чистую, правильную ноту и применить ее для лечения человека.
Эту концепцию лечения первыми удалось внедрить компаниям Eli Lilly (США) с препаратами Bamlanivimab (он же LY-CoV555) и Etesevimab, а затем - Regeneron (США) с коктейлем Regn-CoV2, состоящим из моноклональных антител Casirivimab и Imdevimab. Последний коктейль получал во время лечения Дональд Трамп, сказав, что он его спас. Но американский президент в реальности получил многокомпонентное лечение, включавшее среди прочих дексаметазон и ремдесивир, фамотидин, мелатонин и др. препараты, течение болезни было легкое, поэтому даже приблизительные выводы делать не стоит.
С моноклональными препаратами есть несколько сложностей. Первая связана с патогенезом коронавирусной инфекции: борьба непосредственно с возбудителем болезни, вирусом, имеет смысл только на начальных этапах. Стадия госпитализации и утяжеления состояния пациентов связана с их гипериммунным ответом, при котором борьба с самим вирусом имеет лишь ограниченное значение (если имеет значение вообще). Именно такие данные были получены, как в отношении препаратов Eli Lilly, так и в отношении препаратов Regeneron: из-за неблагоприятных сигналов по риску и безопасности исследования в группах госпитализированных пациентов были прекращены [1,2,3]. Поэтому применение моноклональных антител в стационарах весьма призрачно, и сегодня Национальный Институт Здравоохранения США (NIH) не рекомендует их использование у госпитализированных пациентов, рейтинг рекомендации A-IIa [4] (невзирая на предварительные данные по Regeneron из исследования RECOVERY: включение моноклональных антител приводило к 20% сокращению смертей у госпитализированных пациентов без антительного ответа [5], и только у них ).
Вторая сложность связана с тем, что даже на амбулаторном этапе препараты двух компаний показывают эффективность в группах людей без существующих антител к коронавирусу и с высокой начальной вирусной нагрузкой [6]. На данный момент FDA не рекомендует определение титра антител и вирусной нагрузки у пациента перед введением моноклональных антител, хотя это помогло бы понять, насколько обоснованным будет использование дорогих препаратов. Тем не менее, на догоспитальном этапе мы имеем результаты нескольких клинических исследований с хорошим дизайном (BLAZE-1, BLAZE-2, ACTIV-3 и др.), которые позволяют нам говорить о том, что препараты Eli Lilly и Regeneron в группах пациентов высокого риска на амбулаторном этапе очень существенно (до 70-80%) сокращают количество госпитализаций и смертей, ускоряют выздоровление [6,8,9,10] и могут выступать, как специфическая профилактика при контактах [7,11].
Наконец, третья сложность связана с тем, что препараты достаточно сильно зависят от мутаций коронавируса и снижают свою эффективность. Особенно сильно в настоящий момент это коснулось антител компании Eli Lilly, которые сначала получили разрешение (EUA) на применение Bamlanivimab, потом сочетания Bamlanivimab+ Etesevimab, затем была прекращена дистрибуция для монотерапии Bamlanivimab-ом, а с 25 июня 2021 года использование Bamlanivimab+ Etesevimab приостановлено на всей территории США в связи с устойчивостью новых штаммов [12]. Закончилась эпоха Eli Lilly?
Таким образом, из моноклональных антител к коронавирусу мы фактически имеем сегодня препараты Regeneron, с их очень амбициозными планами на будущее по профилактике заболевания и применения коктейля в стационарах на ИВЛ и для пациентов с низко-поточной подачей кислорода [13,14] и … встречаем:
Сотровимаб (Sotrovimab).
Многообещающее моноклональное антитело, произведенное британской GSK и американской Vir Biotechnology, которое 26 мая 2021 года получило экстренное одобрение FDA [15] для использования на амбулаторном этапе в случаях легкого / средней тяжести течения болезни или в случае ухудшения состояния пациента. Национальный Институт Здравоохранения США (NIH) сейчас рекомендует использование этого препарата на догоспитальном этапе как можно быстрее с момента постановки диагноза. Препарат так же рекомендует EMA (Европейское медицинское агентство) [16].
Особенностью именно этого антитела является направленность к очень консервативному участку RBD, который не затронут мутациями штаммов, а соответственно, препарат сохраняет активность в отношении B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617 (Delta), B.1.427/429 (Epsilon) и B.1.526 (Iota). Препарат не для применения в стационарах – он неэффективен при необходимости кислородной поддержки. [17]
В промежуточных результатах исследования COMET-ICE (май 2021 года, 291 человек: группа Сотровимаба и 292 человек: группа плацебо) Сотровимаб продемонстрировал 85% снижения госпитализации и отсутствие смертности в своей группе на 29 день наблюдения [18]. Уже 21 июня 2021 года компания GSK сообщила окончательные результаты клинического исследования:
• среди наблюдавшихся 1057 пациентов Сотровимаб продемонстрировал 79% снижение госпитализаций (длительностью более чем на 24 часа) и смерти от любых причин в течение 29 дней.
• 6 госпитализированных против 30 в группе плацебо.
• половина госпитализированных в группе Сотровимаба – по причинам, не связанным c COVID-19 .
[19,20,21]
При этом GSK так же амбициозно заявляют исследования по внутримышечному применению Сотровимаба (оригинально препарат применяется внутривенно), применению в группах высокого риска и исследования по профилактике симптоматической инфекции: COMET-PEAK, COMET-TAIL, COMET-STAR [22].
Моноклональные антитела, итого:
1. Сегодня мы имеем 2 препарата для лечения COVID-19 моноклональными антителами: коктейль от Regeneron (Casirivimab и Imdevimab) и Сотровимаб;
2. Оба показаны для применения на амбулаторном этапе, как только подтвержден диагноз коронавирусной инфекции, оба в достаточной мере эффективны, Сотровимаб сохраняет некоторое преимущество по эффективности против различных штаммов и не зависит от первичной вирусной нагрузки и наличия антител;
3. Regeneron сохраняет существенный потенциал даже у определенной категории госпитализированных больных (без продукции антител) и может применяться для профилактики заболевания после контактов;
4. Оба препарата предназначены для внутривенного введения, что накладывает серьезные неудобства применения на догоспитальном этапе, но Regeneron с определенными допущениями может быть применен подкожно, а GSK (Сотровимаб) инициирует исследования по внутримышечному применению препаратов, что существенно облегчит его использование в будущем.
5. Оба препарата достаточно дорогие: коктейл Регенерон (необходима 1 в/в инфузия как минимум 600мг Casirivimab + 600мг Imdevimab ) оценивается в ~ $800 в Индии, Сотровимаб (необходима 1 в/в инфузия 500мг препарата) ~ $2100 в США на старте, соответственно.[23,24]
Все ссылки в первом комментарии.
Данный пост основан на обзоре опубликованных клинических данных и испытаний, конфликт интересов отсутствует. Это отражение нашей личной точки зрения и результат интеллектуальной деятельности. Любое использование материалов, включая частичное или полное цитирование, подлежит обязательному согласованию с авторами, иные действия будут интерпретироваться нарушением наших авторских прав. Разрешен перепост в соцсетях со ссылкой на авторов.
1,
2,
3,
4,
5,
6,
7,
8,
9,
10,
11,
12,
13,
14,
15,
16,
17,
18,
19,
20,
21,
22,
23,
24,
2511 и 17 у меня нормально не открылись, но скопировала, как есть. Открылись через ВПН
